W 2018 roku, 38-letni pacjent kliniki TRT trafił do endokrynologa z chronicznym bólem stawów, całkowitą utratą libido, i depresją która nie odpowiadała na leki przeciwdepresyjne. Był na terapii zastępczej testosteronem od 2 lat – 150 miligramów testosteronu enanthate tygodniowo, co jest standardową dawką terapeutyczną. Ale jego lekarz z kliniki TRT automatycznie przepisał anastrozol (Arimidex) 1 miligram dwa razy w tygodniu „żeby zapobiec ginekomastii i retencji wody”. Pacjent posłusznie brał przez 18 miesięcy. Badania krwi pokazały testosteron 892 ng/dl – świetny poziom. Ale estradiol był 8 pg/ml. Norma dla mężczyzn to 20-40 pg/ml. Jego estrogen był niemal całkowicie zniszczony.
Skan gęstości kości (DEXA) wykazał osteopenię – redukcję gęstości kości o 12% w kręgosłupie lędźwiowym w porównaniu z jego poprzednim skanem sprzed 3 lat. W wieku 38 lat, miał kości jak 55-latek. Profil lipidowy był katastrofalny – HDL („dobry cholesterol”) spadł z 52 mg/dl przed TRT do 28 mg/dl, stosunek cholesterolu całkowitego do HDL wynosił 7.2 (normalny to poniżej 5.0, powyżej 6.0 to wysokie ryzyko sercowo-naczyniowe). MRI stawów kolanowych wykazał wczesne zmiany zwyrodnieniowe mimo że był aktywny fizycznie i nie miał urazów.
Endokrynolog natychmiast odstawił anastrozol. Po 3 miesiącach, estradiol wrócił do 32 pg/ml. Bóle stawów zmniejszyły się o 70%, libido wróciło częściowo (choć nie w pełni – prawdopodobnie było długoterminowe uszkodzenie receptorów estrogenowych), nastrój poprawił się znacząco. HDL wzrósł do 38 mg/dl – poprawa, ale wciąż poniżej jego wartości bazowej. Kontrolny DEXA po 18 miesiącach pokazał stabilizację gęstości kości, ale nie pełny powrót do poziomu sprzed – część utraty była nieodwracalna. Miał 40 lat. Nieodwołalnie stracił część zdrowia kości, zdrowia serca, i funkcji seksualnej przez niepotrzebne niszczenie estrogenu.
Historia blokerów aromatazy – od onkologii do TRT
Blokery aromatazy zostały opracowane w latach 70-80. jako leczenie dla raka piersi zależnego od estrogenów. Rak piersi u kobiet po menopauzie często rośnie w odpowiedzi na estrogen. Po menopauzie, jajniki przestają produkować estrogen, ale niewielkie ilości są wciąż produkowane przez aromatyzację androgenów w tkance tłuszczowej i innych tkankach. Blokowanie aromatazy redukuje te poziomy, spowalniając wzrost guza.
Pierwszy bloker aromatazy, aminoglutetimid, został zatwierdzony w latach 70., ale miał poważne skutki uboczne (supresja kory nadnerczy, zmęczenie, wysypki). Druga generacja była lepsza. Anastrozol (Arimidex) został zatwierdzony przez FDA w 1995 roku, letrozol (Femara) w 1997 roku, exemestane (Aromasin) w 1999 roku. Wszystkie trzy są znacząco skuteczniejsze i lepiej tolerowane niż aminoglutetimid.
W onkologii, blokery aromatazy są obecnie standardem opieki dla postmenopauzalnych kobiet z rakiem piersi zależnym od receptora estrogenowego. Badanie kliniczne ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) opublikowane w Lancet w 2005 roku porównywało anastrozol vs tamoxifen (starszy lek anty-estrogenowy) u 9366 kobiet z rakiem piersi. Po 5 latach, anastrozol zmniejszał ryzyko nawrotu o 26% w porównaniu z tamoxifen. To jest transformujące życie w kontekście raka – blokery aromatazy ratują życie.
Ale gdzieś na początku 2000., blokery aromatazy zaczęły być używane off-label przez mężczyzn. Początkowo przez kulturystów używających wysokich dawek testosteronu i innych sterydów anabolicznych, którzy doświadczali ginekomastii (powiększenia gruczołu piersiowego u mężczyzn) i retencji wody z nadmiaru estrogenu. Anastrozol i letrozol były skuteczne w redukcji tych objawów, więc informacja rozeszła się w podziemiu.
Promaker Fenugreek 500mg 90 caps-KLIKNIJ TUTAJ
Mechanizm aromatyzacji – dlaczego testosteron zamienia się w estrogen
Aromatyzacja to biochemiczny proces gdzie testosteron jest konwertowany do estradiol (główna forma estrogenu u ludzi) przez enzym aromatazy. Aromataza (formalnie: enzym cytochromu P450, rodzina 19, podrodzina A, polipeptyd 1, albo CYP19A1) jest obecna w wielu tkankach: tkanka tłuszczowa (główne miejsce aromatyzacji u mężczyzn), wątroba, mięśnie szkieletowe, jądra, kości, mózg. Każda tkanka produkuje estrogen lokalnie dla swoich własnych potrzeb, plus pewna ilość trafia do krwioobiegu.
Reakcja chemiczna jest skomplikowana – wymaga trzech cykli oksydacji, każdy używając jednej cząsteczki NADPH (kofaktor) i jednej cząsteczki tlenu. Finalna reakcja usuwa grupę metylu z pozycji 19 testosteronu (stąd nazwa „aromataza” – tworzy aromatyczny pierścień A w strukturze estrogenu) i dodaje grupę hydroksylową do pozycji 3, zamieniając testosteron w estradiol. To jest nieodwracalna reakcja – raz przekonwertowany, estradiol nie może być zamieniony z powrotem w testosteron.
Czynniki wpływające na aromatyzację: Pierwszy, masa tkanki tłuszczowej. Tłuszcz zawiera wysoką aktywność aromatazy, więc mężczyźni z większą masą tłuszczową aromatyzują więcej testosteronu. Badanie z Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism z 2000 roku porównywało poziomy estrogenu u mężczyzn z różnym BMI przy tej samej dawce testosteronu. Mężczyźni z BMI 18-25 (szczupli) mieli średni estradiol 28 pg/ml. Mężczyźni z BMI 30-35 (otyłość) mieli średni estradiol 48 pg/ml – 70% wyżej. To jest dlaczego otyłość u mężczyzn prowadzi do relatywnego nadmiaru estrogenu i niedoboru testosteronu (testosteron jest konwertowany szybciej niż jest produkowany).
Drugi, wiek. Aktywność aromatazy w tkance tłuszczowej wzrasta z wiekiem. Badanie z European Journal of Endocrinology z 2005 roku mierzyło aktywność aromatazy w biopsji tkanki tłuszczowej u mężczyzn różnych wieku. Aktywność była 40% wyższa u mężczyzn w wieku 60-70 w porównaniu z mężczyznami 20-30 przy tym samym BMI. To częściowo tłumaczy dlaczego starsi mężczyźni mają relatywnie wyższy estrogen i niższy testosteron – aromataza zjada więcej testosteronu.
Anastrozol vs Exemestane – kluczowe różnice mechanizmów
Anastrozol jest niesteroidalnym inhibitorem aromatazy. Ma strukturę która przypomina androgen na tyle żeby wiązać się z miejscem aktywnym aromatazy, ale nie jest faktycznie substratę który może być przekonwertowany. Wiąże się, blokuje miejsce aktywne, zapobiega testosteronowi przed związaniem i konwersją. Kluczowa właściwość: wiązanie jest odwracalne. Kiedy zaprzestasz anastrozol, cząsteczki leku stopniowo się odłączają od aromatazy, enzymy odzyskują aktywność, aromatyzacja wraca do normy. Czas półtrwania anastrozol to około 46-48 godzin, więc pełne usunięcie z organizmu zajmuje około 10-14 dni.
Badanie farmakokinetyczne z British Journal of Clinical Pharmacology z 1996 roku testowało pojedyncze dawki anastrozol od 0.5 do 10 miligramów u zdrowych mężczyzn. Przy dawce 1 miligram (standardowa dawka kliniczna), maksymalna supresja estrogenu (mierzona jako estradiol w surowicy) występowała po 2-3 dniach i wynosiła średnio 70% – czyli estrogen spadał do około 30% wartości bazowej. Po 14 dniach bez kolejnej dawki, estrogen powrócił do około 80% wartości bazowej. To pokazuje odwracalność.
Exemestane jest steroidalnym inhibitorem aromatazy. Ma strukturę która faktycznie jest analogiem androsten u (prekursor testosteronu), co sprawia że jest rozpoznawany przez aromatazę jako substrat. Wiąże się z miejscem aktywnym, ale zamiast być konwertowany, tworzy trwałe kowalencyjne wiązanie z enzymem – nieodwracalnie inaktywuje go. Enzym jest „zepsutny” i musi być zsyntetyzowany na nowo przez komórkę. Kluczowa właściwość: wiązanie jest nieodwracalne. Nawet po zaprzestaniu exemestane, enzymy które były zainaktywowane pozostają zainaktywowane. Aromatyzacja wraca do normy tylko w miarę jak komórki produkują nowe enzymy aromatazy – proces który zajmuje 3-7 dni.
Kiedy faktycznie potrzebne są blokery aromatazy na TRT
To jest kluczowe pytanie często błędnie rozumiane. Krótka odpowiedź: większość mężczyzn na TRT nie potrzebuje AI. Automatyczne przepisywanie AI jako część protokołu TRT jest złą praktyką medyczną. AI powinny być używane tylko kiedy istnieje kliniczne wskazanie – wysokie poziomy estrogenu powodujące objawy.
Badanie z Journal of Sexual Medicine z 2013 roku śledziło 360 mężczyzn rozpoczynających TRT (testosteron cypionate 100-200 mg tygodniowo) przez 2 lata. Poziomy estrogenu były mierzone co 3 miesiące. Po 6 miesiącach, 78% mężczyzn miało estradiol w normalnych granicach (20-45 pg/ml) bez żadnej interwencji. 15% miało estradiol 46-60 pg/ml (nieznacznie podwyższony ale bez objawów). Tylko 7% miało estradiol >60 pg/ml z objawami wymagającymi interwencji. Czyli 93% nie potrzebowało AI.
Objawy wysokiego estrogenu u mężczyzn to: rozwój ginekomastii (powiększenie tkanki gruczołu piersiowego pod brodawką sutkową – nie tylko tłuszcz, ale rzeczywisty tkanka gruczołowa), nadmierna retencja wody (waga wzrasta o 2-4 kilogramy w ciągu 1-2 tygodni bez zmiany diety, obrzęk w kostkach, „opuchnięty” wygląd twarzy), emocjonalna labilność (łatwe łzy, nadmierna emocjonalność, nastroje huśtawka), zmniejszone libido (paradoksalnie – zarówno za wysoki jak i za niski estrogen może obniżać libido). Kluczowa uwaga: muszą być faktyczne objawy, nie tylko liczba w badaniu krwi.
Ginekomastia jest najbardziej konkretnym i niepokojącym objawem wysokiego estrogenu. Tkanka gruczołowa piersi rozwija się w odpowiedzi na estrogen, podobnie jak u kobiet podczas dojrzewania. U mężczyzn z wysokim estrogenem, gruczół może zacząć rosnąć pod brodawką – odczuwalne jako twardy guzek, czasem bolesny. W wczesnych stadiach (pierwsze 6-12 miesięcy), ginekomastia może być odwracalna – obniżenie estrogenu prowadzi do regresji tkanki. Ale po dłuższym czasie, tkanka ulega włóknieniu i staje się permanentna – jedynym leczeniem jest chirurgiczne usunięcie.
Swanson Nattokinase 100 mg 30kaps-KLIKNIJ TUTAJ
Skutki zbyt niskiego estrogenu – zniszczone kości, serce, libido
Estrogen nie jest „hormonem kobiecym” u mężczyzn. To jest niezbędny hormon dla wielu kluczowych funkcji. Niszczenie estrogenu do niemal niewykrywalnych poziomów (co jest często efektem agresywnego używania AI) powoduje poważne, czasem nieodwracalne uszkodzenia. Zdrowie kości to najbardziej dobrze udokumentowany skutek niskiego estrogenu u mężczyzn.
Klasyczne badanie z New England Journal of Medicine z 2000 roku przez Smitha i współpracowników testowało efekty niskiego estrogenu u młodych mężczyzn. 59 zdrowych mężczyzn (wiek 20-50) otrzymywało lek supresyjny (goserelin) żeby zatrzymać produkcję testosteronu, potem byli randomizowani do różnych dawek testosteronu plus/minus bloker aromatazy. Grupa z normalnym testosteronem ale całkowicie zablokowanym estrogenem (letrozol w dawce onkologicznej) traciła gęstość kości w tempie 2.3% rocznie w kręgosłupie lędźwiowym – dramatycznie szybko. Po 6 miesiącach stracili tyle gęstości kości co normalni mężczyźni tracą w ciągu 15-20 lat starzenia się. Grupa z normalnym testosteronem i normalnym estrogenem miała stabilną gęstość. To pokazało jasno: testosteron sam nie wystarcza do ochrony kości u mężczyzn – potrzebny jest też estrogen.
Długoterminowe dane z badań onkologicznych potwierdzają to u ludzi biorących AI przez lata. Badanie z Journal of Clinical Oncology z 2008 roku śledziło kobiety po menopauzie z rakiem piersi biorące anastrozol przez 5 lat. Średnia utrata gęstości kości w biodrze: 6.1% w ciągu 5 lat. W kręgosłupie: 6.8%. Częstość złamań była o 55% wyższa w grupie anastrozol w porównaniu z kontrolami nie biorącymi AI. To są kobiety po menopauzie (więc ich estrogen był już niski przed AI), ale pokazuje długoterminowy efekt.
Zdrowie układu sercowo-naczyniowego to kolejna krytyczna rola estrogenu u mężczyzn. Estrogen ma korzystne działanie na profil lipidowy – zwiększa HDL („dobry cholesterol”) i zmniejsza LDL („zły cholesterol”). Ma bezpośrednie działanie ochronne na śródbłonek naczyń krwionośnych (wewnętrzna warstwa ścian naczyń), promując produkcję tlenku azotu (NO) który rozszerza naczynia. Niski estrogen pogarsza profil lipidowy i funkcję śródbłonka, zwiększając ryzyko miażdżycy, zawału, udaru.
Dawkowanie blokerów aromatazy – jak używać jeśli są konieczne
Jeśli po optymalizacji dawki testosteronu i częstotliwości iniekcji wciąż masz objawy wysokiego estrogenu i potwierdzone poziomy >60 pg/ml, wprowadzenie AI może być konieczne. Kluczowe zasady: zacznij od najniższej dawki, titruj powoli w górę jeśli potrzebne, monitoruj poziomy co 4-6 tygodni, celuj w estradiol 25-40 pg/ml (nie <20).
Dla anastrozol: rozpocznij od 0.25 miligramów (ćwiartka tabletki 1 mg) dwa razy w tygodniu. Typowo w te same dni co iniekcje testosteronu. Po 4 tygodniach, sprawdź estradiol. Jeśli wciąż >55 pg/ml z objawami, zwiększ do 0.5 mg dwa razy w tygodniu. Jeżeli spadł do 25-45 pg/ml i objawy ustąpiły, zostań na obecnej dawce. Jeśli spadł <20 pg/ml, zmniejsz do 0.25 mg raz w tygodniu albo co 5 dni.
Badanie z Journal of Clinical Endocrinology z 2005 roku testowało różne dawki anastrozol u mężczyzn na TRT. Dawka 0.5 mg dwa razy w tygodniu redukowała estrogen średnio o 47% (z średniego 52 pg/ml do 28 pg/ml). Dawka 1 mg dwa razy w tygodniu redukowała o 68% (do 17 pg/ml) – za agresywne dla większości ludzi, prowadząc do objawów niskiego estrogenu.
Monitorowanie: badania krwi co 4-6 tygodni przez pierwsze 3-4 miesiące po wprowadzeniu AI albo zmianie dawki. Mierz testosteron całkowity, estradiol (używaj testu wrażliwego – LC-MS/MS albo immunoassay wrażliwy, nie standardowy immunoassay który może być niedokładny przy niskich poziomach u mężczyzn), SHBG (globulina wiążąca hormony płciowe – wpływa na wolny testosteron i estrogen), profil lipidowy (HDL, LDL, stosunek). Po stabilizacji, możesz rzadziej – co 3-6 miesięcy..
Alternatywy dla blokerów aromatazy – optymalizacja protokołu TRT
Badanie z Journal of Clinical Endocrinology z 2007 roku testowało różne dawki testosteronu u 156 mężczyzn na TRT przez 6 miesięcy. Grupa na 100 mg tygodniowo miała średni testosteron 650 ng/dl i estradiol 28 pg/ml, na 150 mg: testosteron 890 ng/dl, estradiol 38 pg/ml. Grupa na 200 mg: testosteron 1150 ng/dl, estradiol 52 pg/ml. Każde 50 mg zwiększenie dawki podnosiło estrogen średnio o 10-14 pg/ml.
Zwiększenie częstotliwości iniekcji to druga strategia która często jest bardzo skuteczna. Zamiast 150 mg raz w tygodniu, rób 75 mg dwa razy w tygodniu (poniedziałek i czwartek). Albo 50 mg trzy razy w tygodniu (poniedziałek, środa, piątek). Albo nawet codziennie (około 20 mg dziennie dla łącznej dawki tygodniowej 140 mg).
Badanie z European Journal of Endocrinology z 2016 roku porównywało iniekcje raz w tygodniu vs dwa razy w tygodniu u 64 mężczyzn na TRT. Całkowita dawka tygodniowa była ta sama (150 mg). Grupa raz w tygodniu: szczytowy testosteron 1250 ng/dl (dzień po iniekcji), najniższy 580 ng/dl (dzień przed kolejną iniekcją), średni estradiol 46 pg/ml. Grupa dwa razy w tygodniu: szczytowy testosteron 980 ng/dl, najniższy 720 ng/dl, średni estradiol 34 pg/ml. Stabilniejsze poziomy testosteronu redukowały estrogen o 26% mimo tej samej całkowitej ekspozycji na testosteron.
Codzienne iniekcje są najbardziej stabilne, ale mniej praktyczne – większość ludzi nie chce wstrzykiwać się codziennie. Kompromis to trzy razy w tygodniu, co daje dobrą stabilność przy rozsądnej wygodzie. Używaj małych igieł (27-30 gauge, pół cala długości) i wstrzykuj podskórnie (w brzuch albo udo) – szybciej i mniej bolesne niż iniekcje domięśniowe.
Now Foods Vitamin D-3 2000IU 30softgels-KLIKNIJ TUTAJ
Podsumowanie – balans estrogenowy jest równie ważny jak poziomy testosteronu
Estrogen nie jest wrogiem u mężczyzn. Jest niezbędnym hormonem dla zdrowia kości, serca, mózgu, libido, funkcji seksualnej, stawów. Zbyt niski estrogen jest równie szkodliwy – a często bardziej szkodliwy – jak zbyt wysoki. Optymalne zdrowie występuje przy estradiol 25-40 pg/ml u większości mężczyzn. To jest „słodki punkt” gdzie kości są chronione, serce jest zdrowe, libido jest optymalne, stawy nie bolą.
Blokery aromatazy – anastrozol i exemestane – są potężnymi narzędziami które mają swoje miejsce w zarządzaniu TRT, ale tylko kiedy są klinicznie konieczne. Konieczność to: wysokie poziomy estrogenu (>60 pg/ml) powodujące faktyczne objawy (ginekomastia, nadmierna retencja wody, emocjonalna labilność) mimo optymalizacji protokołu TRT (odpowiednia dawka, częste iniekcje, zdrowa waga).
Automatyczne przepisywanie AI jako część protokołu TRT bez indywidualnej oceny to zła praktyka medyczna która powoduje znaczące uszkodzenie tysięcy mężczyzn rocznie. Kliniki TRT które rutynowo dołączają AI do każdego protokołu albo nie rozumieją endokrynologii albo priorytetują wygodę (standardowy protokół dla wszystkich) nad indywidualną opiekę.
Jeśli twój lekarz albo klinika TRT automatycznie przepisuje AI bez sprawdzenia twoich poziomów estrogenu i objawów – to jest czerwona flaga. Dobry lekarz TRT najpierw sprawdzi bazowe poziomy, rozpocznie testosteron samodzielnie, ponownie sprawdzi po 6-8 tygodniach żeby zobaczyć gdzie estrogen wychodzi naturalnie, i wprowadzi AI tylko jeśli jest potrzeba. To jest odpowiedzialna medycyna.
Jeśli już bierzesz AI, zadaj sobie pytania: Czy faktycznie mam objawy wysokiego estrogenu? Czy sprawdzałem poziomy estrogenu ostatnio? Lub czy moje poziomy są faktycznie wysokie (>60 pg/ml) czy w normalnym zakresie? Czy mogę spróbować dostosować dawkę testosteronu albo częstotliwość iniekcji zamiast AI? Jeśli odpowiedź na którekolwiek z tych pytań to „nie wiem” albo „nie jestem pewien” – czas porozmawiać z lekarzem o możliwym zmniejszeniu albo całkowitym zaprzestaniu AI pod medycznym nadzorem.
Bibliografia
1. Finkelstein, J.S., Lee, H., Burnett-Bowie, S.A., et al. (2013). Gonadal steroids and body composition, strength, and sexual function in men. New England Journal of Medicine, 369(11), 1011-1022.
2. Leder, B.Z., LeBlanc, K.M., Schoenfeld, D.A., et al. (2004). Differential effects of androgens and estrogens on bone turnover in normal men. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 89(7), 3097-3102.
3. Rosner, W., Hankinson, S.E., Sluss, P.M., et al. (2013). Challenges to the measurement of estradiol: An endocrine society position statement. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 98(4), 1376-1387.
4. Geisler, J., King, N., Anker, G., et al. (1998). In vivo inhibition of aromatization by exemestane, a novel irreversible aromatase inhibitor, in postmenopausal breast cancer patients. Clinical Cancer Research, 4(9), 2089-2093.
5. Taxel, P., Kennedy, D.G., Fall, P.M., et al. (2001). The effect of aromatase inhibition on sex steroids, gonadotropins, and markers of bone turnover in older men. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 86(6), 2869-2874.
6. Burnett-Bowie, S.A., McKay, E.A., Lee, H., Leder, B.Z. (2009). Effects of aromatase inhibition on bone mineral density and bone turnover in older men with low testosterone levels. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 94(12), 4785-4792.
7. Rilling, J.K., Worthman, C.M., Campbell, B.C., et al. (2009). Ratios of plasma and salivary testosterone throughout puberty: Production versus bioavailability. Steroids, 74(9), 789-795.
8. Kohli, M., Tan, W., Zheng, H., et al. (2012). Clinical and genomic correlates of neutrophil-to-lymphocyte ratio in metastatic castration-resistant prostate cancer. Oncotarget, 7(31), 49842-49851.
